W Gastroenterology w kwietniu b.r. pojawił się tekst podsumowujący kluczowe badania podstawowe nad nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. O relacjach między genetycznym uwarunkowaniem choroby, epigenetyką, czyli tym, co w komórce wpływa na aktywność genów, a zewnętrznym środowiskiem. Jest także sugestia wytyczenia programu projektów naukowych oceniających te zależności. Zważywszy na liczbę zmiennych, którą musiałby on uwzględnić, jego rozmach jest niezwykły. Artykuł jak manifest. Proponujemy omówienie i przekazujemy referencje.
Pierwszym autorem jest Alexandra J. Noble, ostatnim prof. Jack Satsangi, który rozpoczynał swoją pracę naukową w szpitalu Radcliffe Hospital w Oxford, jeszcze w czasie późnych lat samego Sidneya Truelova.
Większość zespołu jest związana z Działem Gastroenterologii Translacyjnej, Wydziału Medycyny Eksperymentalnej Nuffield, Uniwersytetu Oksfordzkiego. Spoza tego ośrodka jest tylko Dr Jan K. Nowak z UM w Poznaniu, laureat nagrody naukowej w 2022 r. jednego z głównych tygodników opinii w Polsce.
Rzecz jest o podsumowaniu wiedzy, jaką dziś posiadany ma temat zależności pomiędzy uwarunkowaniami genetycznymi IBD, mechanizmami regulującymi ekspresję genów, a wpływem środowiska.
Łącznie zależności te tłumaczą wiele zjawisk epidemiologicznych, które obecnie obserwujemy, mogą mieć wpływ na przebieg samej choroby oraz efektywność terapii.
Autorzy zaczynają od przypomnienia, że znane już uwarunkowania genetyczne (ponad 240 genów), nie wyjaśniają wszystkich wariancji choroby, a wywiedziona stąd częstość zachorowań jest znacznie niższa, niż wynikałoby to z badań z udziałem bliźniąt dotkniętych w późniejszym okresie życia IBD.
Można to – ich zdaniem – wyjaśnić np. zakładając istnienie nieznanych obecnie mutacji, niebrane teraz pod uwagę interakcje międzygenowe, czy oddziaływanie czynników środowiskowych na zapis DNA bez jego zmiany, czyli oddziaływania epigenetyczne, które mogą mieć miejsce w różnym okresie życia.
Badania tych zjawisk są możliwe dzięki technologiom biologii molekularnej, które są tu szeroko przywołane.
Podkreślono możliwość badania analizowanych zjawisk w odniesieniu do pojedynczego rodzaju komórek (single-cell technologies), co pozwala obecnie uchwycić zależności, które mogłyby zostać niezauważone w badaniach materiału tkankowego, czy z pełnej krwi.
Otwiera to drogę do rzeczywistego, szczegółowego poznania pełnego spektrum istniejących zależności (multi-omnic approach) na poziomie pojedynczej komórki.
Chyba najciekawszą częścią tego przeglądu jest właśnie przywołanie wielu zjawisk epigenetycznych, czyli wpływających na ekspresję genów, które zazwyczaj docierają do nas w postaci doniesień cząstkowych.
Autorzy opisują postępy w definiowaniu zjawiska oddziaływania epigenetycznego i jego przebieg w różnych okresach życia.
Zaczynają od wyjaśnienia „epigenetycznego programowania”, które ma zachodzić poprzez interakcje układu immunologicznego z mikrobiomem we wczesnym dzieciństwie („developmental origins of health and disease”).
Piszą o późniejszych zależnościach między epigenetyką a starzeniem się.
Przywołana jest istotność zjawisk epigenetycznych – jak metylacja DNA – w interpretacji różnicy pomiędzy wiekiem kalendarzowym a biologicznym, które ujawniają się w przypadku wielu chorób zapalnych, powodując efekt „przyspieszonego starzenia się” (age acceleration).
Obecnie za pomocą badań molekularnych, epidemiologicznych i modelowania komputerowego analizuje się wpływ takich czynników jak mikrobiom, dieta, nikotynizm, razem z całością narażenia środowiskowego – ekspozom – na patogenezę nieswoistych chorób zapalnych jelit.
Ekspozom to złożony konstrukt składający się z dwóch potencjalnie wiążących się ze sobą elementów. Pierwszy – według tego źródła – ma charakter wewnętrzny. Jest nim sam proces zapalny i mikrobiom. Drugi element ekspozomu to wpływ zewnętrznych czynników środowiskowych, takich jak zanieczyszczenia środowiska, w tym karcynogenami, styl życia i dieta, ale i czynniki społeczno-demograficzne (wykształcenie).
Podkreśla się, że ekspozom w przeciwieństwie do genomu jest układem wysoce dynamicznym. Zmienia się przez całe życie człowieka.
Przegląd tych interakcji, który tu znajdujemy, jest zajmującą lekturą i podsumowaniem wartym polecenia każdemu, kto interesuje się tym obszarem terapeutycznym.
Zdaniem autorów złożoność tych zależności rodzi potrzebę innego podejścia do badań naukowych patogenezy chorób zapalnych.
Definiują i postulują strategię działania, która będzie miała na celu znalezienie klucza do interpretacji tych zależności i przybliży nas do poznania patogenezy IBD. Sprawia to, że publikacja jest nie tylko przeglądem literatury, ale niezwykłą inspiracją dla wszystkich zainteresowanych postępem wiedzy w tym obszarze terapeutycznym.
Pełen tekst dostępny jest na łamach Gastroenterology bez ograniczeń.
Referencje:
- Noble AJ, Nowak JK, Adams AT, Uhlig HT, Satsangi J. Defining Interactions Between the Genome, Epigenome, and the Environment in Inflammatory Bowel Disease: Progress and Prospects Gastroenterology. 2023 Apr 14;S0016-5085(23)00619-4. Doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.23.
Fotografie:
- Oxford Radcliffe Biblioteka – Alfonso Cerezo / Pixabay
- Oxford University Museum, © Jorge Royan / http://www.royan.com.ar / CC BY-SA 3.0, the Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported license, https://commons.wikimedia.org
Aby napisać do redakcji, zaloguj się.
