– w którą stronę podąża nauka i praktyka w nieswoistych chorobach zapalnych jelit?

Rozmowa z

prof. dr hab. n. med. Grażyną Rydzewską

Pani Profesor, co w Pani odczuciu powinno zwrócić naszą uwagę w postępie wiedzy o przyczynach chorób zapalnych jelit? Czy jest coś nowego, co wybija się wśród innych tematów?

Jeżeli analizujemy czynniki genetyczne i środowiskowe, bo o takich mówimy wymieniając przyczyny, to wydaje się, że znacznie większe znaczenie mają czynniki środowiskowe. O tym mówi się na wszystkich konferencjach. Ale czy to już przekłada się na stratyfikację osób, do grupy ryzyka, to dopiero zobaczymy.

Warto przy tej okazji dodać, że w tej chwili zaczynamy w Polsce i w 6 innych krajach, realizację bardzo dużego grantu europejskiego, z projektu HORIZON, który ma badać rodziny pacjentów z rozpoznaną chorobą Leśniowskiego-Crohna, czyli zdrowe osoby, które są krewnymi pierwszego stopnia, między osiemnastym a trzydziestym piątym rokiem życia, aby u tych osób, oceniając różne parametry biochemiczne z krwi i kału, wyodrębnić grupę osób z wysokim ryzykiem rozwoju choroby i u tych osób wcześniej zastosować prewencję choroby.

Ten grant nazywa się INTERCEPT i przez jego twórców, a są to profesorowie Jean-Frédéric Colombel i Geert D’Haens, którzy nasz ośrodek do tego projektu zaprosili, uważany jest za przedsięwzięcie przełomowe w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Czy będzie? Trudno teraz powiedzieć, ale prace z ośrodków tych obu panów, a także Joany Torres z Portugalii, która pierwszy etap tego grantu nadzoruje, wskazują, że być może jesteśmy w stanie stworzyć prosty algorytm diagnostyczny na podstawie li tylko parametrów biochemicznych – kalprotektyny, innych parametrów ocenianych w kale i we krwi. To byłoby rzeczywiście przełomowe. Dotychczasowe prace są wykonywane na grupach 200-300 osób, a tu będzie badanych 10 000 osób z całej Europy.

To nas zbliża do drugiego pytania. Czy zdaniem Pani Profesor którakolwiek z metod diagnostycznych budzi nadzieję na wczesne rozpoznawanie tych chorób?

Nie. Ten projekt to jest jednocześnie odpowiedź na to pytanie. Nie ma pojedynczej metody diagnostycznej, która umożliwia wczesne rozpoznanie. Badania z licznych ośrodków wskazują, że różne metody mogą wchodzić w grę, ale to nigdy nie jest jedna metoda. To może być kompleks, pewien algorytm ustalony na podstawie wielu czynników epigenetycznych.

Jednej skutecznej metody na horyzoncie nie widać i przy złożonej, wieloczynnikowej etiopatogenezie tych chorób, wydaje się, że jej nie będzie. Być może odpowiedź na to pytanie będzie leżała w bardziej precyzyjnej niż dotychczas analizie mikrobioty jelitowej. W tym roku na DDW w San Diego pokazano badania treści uzyskanej za pomocą mechanicznej kapsułki zasysającej zawartość w różnych partiach jelita – taka analiza wydaje się być bardziej precyzyjna niż badanie tylko kału.

Taka kapsułka, opracowana przez zespół z Uniwersytetu w Stanford pobiera mikrobiotę z konkretnych części jelita. Według doniesień tego zespołu koreluje to lepiej z fenotypem choroby, nie tylko zapalnej, niż badanie kału. Być może dzięki takiej kapsułce uzyskamy więcej precyzyjnych informacji na temat tego, co się dzieje w różnych partiach jelita w przebiegu różnych chorób.

Czy któryś z leków, które w tej chwili wchodzą do użycia, ma szansę zmienić historię naturalną IBD?

Nie, w moim odczuciu nie. Nowe leki są coraz bezpieczniejsze, z coraz lepszą, choć różną i na ogół dobrą lub bardzo dobrą skutecznością. Najnowszy jest guselkumab, wprowadzony w kwietniu. Badania ma świetne, ale zobaczymy jak wypadnie jego ocena w rzeczywistej praktyce klinicznej. Czekamy także na pierwsze badania RWE.

Guselkumab szczególnie dobrze wypadł w terapiach podwójnych. To był pierwszy lek, który był od początku w ten sposób badany i akurat tu wypadł bardzo dobrze.

To jest inny kierunek, być może będziemy częściej łączyć leki o różnych mechanizmach działania, jednak proszę pamiętać, że są to na razie tylko leki hamujące już rozwinięte zapalenie i chyba najrzadziej takie połączenia będą potrzebne w przypadku leków o wysokiej skuteczności klinicznej, jak właśnie guselkumab czy rysankizumab.

Inaczej jest w przypadku leku, typu wedolizumab, który jest przecież bardzo dobrym i bezpiecznym lekiem, ale wiemy, że działa stosunkowo wolno i indukcja wedolizumabem musi być często przedłużana. Tu terapia podwójna może być, jak najbardziej proponowana, szczególnie na początku indukcji remisji. Takie badania są w tej chwili prowadzone.

Clou jest takie, żeby stosować podwójną terapię, gdy czegoś lekowi brakuje, a nie u wszystkich pacjentów od początku. Zatem w tej sekwencji, o którą Pan pyta nie będzie podwójnej terapii od początku.

Także podsumowując ten wątek, wydaje się, że terapia podwójna jest pewnym wyjściem na przyszłość, ale na pewno na razie nie będzie pierwszym wyborem terapii.

Tak, terapia podwójna już na początku leczenia to zdecydowanie za wcześnie.

Oczywiście, a jeżeli już będziemy ją stosowali to zapewne będą łączone małe cząsteczki z lekami biologicznymi, a nie dwa leki biologiczne, jak połączyli to autorzy tego projektu.

Na ich usprawiedliwienie mogę powiedzieć, że może nie spodziewali się aż tak dobrych wyników swojego leku i od początku chcieli się zabezpieczyć. Wyniki są bardzo dobre, ale z drugiej strony poczekajmy na badania RWE, bo w praktyce potem różnie bywa.

Trzeba dokładnie wiedzieć, z udziałem jakich pacjentów to było przeprowadzone, czym charakteryzowała się ta grupa, do kogo adresowana jest ta terapia, bo w przeciwnym razie porównujemy jabłka do gruszek.

Teraz mamy wyniki z badań projektowanych kilka lat wcześniej. Obecnie zapewne byśmy zaprojektowali to badanie inaczej. Z nadzieją patrzę na te nowe leki, ponieważ na pewno one są bardzo bezpieczne, mam na myśli anty-p19-IL23, a szczególnie guselkumab, który dodatkowo ma jeszcze podwójny mechanizm działania, na rysankizumab, który działa szybko i mirikizumab, który z kolei został oceniony przez AGA jako lek o średniej sile działania. Ale znowu czy na pewno na podstawie dobrej metodologii?

Leki te wyglądają świetnie, wyglądają bardzo obiecująco i przede wszystkim, to co można o nich powiedzieć to, że są na pewno bardzo bezpieczne. Będą bardziej bezpieczne niż ustekinumab, bo nie hamują IL-12. Natomiast co do skuteczności w różnych sytuacjach klinicznych, to myślę, że będzie weryfikacja w badaniach przeprowadzonych w rzeczywistej praktyce.

Z jeszcze niedostępnych leków ciekawą opcją są te, które hamują szlak TNL1A i jednocześnie mają działanie antyfibrotyczne. One mogą być interesującą opcją.

Jednak chyba w praktyce długo będziemy czekali na rzeczywiste potwierdzenie tego działania…

Tak. I jest też ciekawy inhibitor TYK, czyli bezpieczniejszy niż JAK inhibitory, ale na razie jest on na etapie badań klinicznych. Każdy z tych leków ma swoją niszę i każdy będzie można zastosować.

Był pan na ECCO i wie pan, jaka tam była dyskusja, dlaczego u nas w Polsce ozanimod jest tak strasznie mało używany, a przecież gdyby był stosowany wcześniej, byłoby inaczej, on ma bardzo dobre badania, Jest w Polsce stosowany zbyt późno, więc lekarze się zniechęcają, a to dlatego, że dają go jako piąty, szósty, siódmy lek.

Warto tu powiedzieć jeszcze jedno, chodzi o badanie PROFILE , które jest moim zdaniem naprawdę przełomowe, choć tylko dotyczy tak zwanych starych terapii, czyli anty-TNFα. Ono pokazuje, że wczesne leczenie biologiczne jest dużo lepsze.

Wywołało to dużą dyskusję, która toczy się też w kuluarach z kongresu na kongres, ponieważ to jest bardzo duża zmiana.

I to będzie przyszłość najbliższa, czyli leczenie wcześniej. Autorami tego badania są Anglicy. Medycyna angielska teraz szuka wszędzie oszczędności, dlatego chcą pokazać, że wczesne leczenie tanimi już w tej chwili lekami biologicznymi, jak infliksymab, czy adalimumab jest nie tylko postępowaniem skutecznym szczególnie w chorobie Leśniowskiego-Crohna, ale także efektywnym kosztowo.

Co z praktycznego punktu widzenia zdaniem Pani Profesor jest na dzisiaj w tym obszarze największym, najbardziej pilnym problemem? Czy właśnie szukanie sekwencji, bo leków jest tak wiele, że aż jesteśmy pogubieni, czy ich niewystarczająca efektywność, a może najważniejsze jest wczesne leczenie?

Sekwencja leczenia byłaby bardzo ważna pod warunkiem, że mamy do czynienia z pacjentami z niedawnym rozpoznaniem, a my zazwyczaj mamy pacjentów, którzy już są po wielu terapiach, którzy nie odpowiadają. Dlatego myślę, że w codziennym życiu ważna jest układanka tego wszystkiego.

Łatwiej wybrać jest lek u pacjentów z nowym rozpoznaniem i wyniki leczenia w tej grupie są na ogół lepsze. Na co dzień jednak mamy głównie chorych już po wielu terapiach biologicznych, czy małocząs- teczkowych i czasem po prostu nie ma już tego optymalnego wyboru.

Owszem są badania, które próbują ustalić sekwencję leków, nawet z udziałem sztucznej inteligencji, czy prace prof. Stefana Schreibera, o trajektoriach odpowiedzi na lek.

Relacjonowaliśmy ten wykład z ECCO w Berlinie. Prof. Schreiber konkludował tam, że przy niewystarczającej odpowiedzi leki trzeba zmieniać szybko.

Tak, żeby leczyć do 8 tygodni i jeśli trzeba, to już wtedy myśleć o zmianie. Natomiast jeżeli chodzi o wybranie grupy pacjentów, to na razie nasza własna inteligencja i wiedza na temat wprowadzonych cząsteczek wystarczy, żeby dobrze wybrać terapię.

Oczywiście trzeba ją indywidualizować, więc wydaje mi się, że gdyby zebrać badania dotyczące wszystkich leków i je porównać i połączyć, w czym mogą pomóc właśnie mechanizmy sztucznej inteligencji, to moglibyśmy w ten sposób ustalać leczenie, ale myślę, że to jeszcze nie teraz.

Pamiętajmy też, że leki wchodzą w różnym czasie. Nowo dostępne leki siłą rzeczy są często stosowane jako ostatnia deska ratunku, a nie powinno tak być, jak choćby w przypadku ozanimodu, który działa dobrze wtedy, jeśli jest dany nawet przed azatiopryną, a nie po różnych innych lekach.

Gdybyśmy mieli stabilną pulę leków i świeżych pacjentów to pewnie dałoby się tę ścieżkę może jakoś ustalić.

I o to chciałem teraz zapytać. Czy wyobraża sobie Pani Profesor, aby przy pomocy narzędzi cyfrowych wykonywać prognozowanie odpowiedzi na leczenie, gdzie praktycznie nie ma już miejsca na decyzję lekarza? Czy wyobraża Pani sobie, że w przyszłości tak się stanie?

Nie jestem pewna. Być może tak. Na razie jestem jednak trochę nieufna do tego pomysłu, ponieważ wydaje mi się, że wcale to nie jest takie proste, co wykazaliśmy w pierwszej części naszej dyskusji.

Myślę, że na razie to nie stanie się szybko, ponieważ mamy jeszcze dużo nierozwiązanych problemów. Na przykład w badaniach mikrobioty, tak jak Pan powiedział, mamy problemy nie tyle z analizą, co ze sposobem analizy, choć są pracownie, które byłyby w stanie dobrze to robić.

Podczas pandemii COVID współpracowałam z ośrodkiem biotechnologii w Uniwersytecie Jagiellońskim i wydaje się, że jest wiele innych takich ośrodków, które mogą na bardzo dobrym poziomie taką analizę przeprowadzić.

Ciągle jest jednak problem ze zmiennością tego, co my pobieramy. W kale jest wszystko i nie wiadomo, z której partii jelita pochodzi próbka. Ona ma inny skład podczas biegunki, inny u pacjenta z zaparciami, a jeszcze inaczej jest u zdrowych.

To właśnie było w tym roku dyskutowane na DDW, że oceniamy pewną wypadkową, która jest bardzo różna i nie zawsze odpowiada profilowi danej choroby.

Chodzi mi o to, że powstaje zbiór, liczba danych, która jest poza zasięgiem naszej percepcji i maszyny muszą nam pomóc ten zbiór uporządkować.

Być może rozwiązania będą prostsze. Jeżeli na przykład badanie INTERCEPT wyłoni prosty algorytm diagnostyczny, to może się okazać, że to wszystko nie jest aż takie trudne. Zobaczymy, trudno wróżyć. Zawsze przypomina mi się w takich sytuacjach powiedzenie Woody Allena, który mówił, jak chcesz rozśmieszyć Pana Boga, to mu powiedz o swoich planach na przyszłość.

Zobaczymy. Nie do końca wierzę w możliwości zastąpienia lekarza na co dzień sztuczną inteligencją, może w przyszłości.

Czy wyobraża sobie Pani Profesor, że leki, które nazywamy teraz  ponadstandardowymi, mogłyby być stosowane u nas przez wszystkich
gastrologów, a nie tylko w ośrodkach referencyjnych?

Tak, to jest model niemiecki, szwajcarski i ja sobie to wyobrażam. W Szwajcarii tak jest. Po prostu każdy doktor leczy. Oczywiście, że i u nas jest to możliwe, tym bardziej, że te leki są coraz bezpieczniejsze.

Tylko jest jeszcze kwestia priorytetów kosztowych płatnika.

Idea programów lekowych w Polsce to nic innego, jak tylko nadzorowanie kosztów, zresztą wiele krajów w taki czy inny sposób nadzoruje kosztowne innowacyjne terapie.

Nie widzę natomiast problemu w tym, żeby przepisać pacjentowi lek w gabinecie prywatnym, który on wykupi w aptece i aby przyszedł za 3 miesiące sprawdzić wyniki. To jest możliwe i pewnie za chwilę tak będzie, gdy to leczenie będzie bardziej przyjazne kosztowo.

Natomiast chciałabym jeszcze wspomnieć o innym aspekcie dotychczasowego leczenia. Chodzi o to, aby pacjenci nie musieli wracać do nas po leki. Możliwe, że od stycznia tak będzie.

Ministerstwo Zdrowia planuje teraz taką dostępność. Po zgłoszonym przez nas projekcie, planuje „wyjście do aptek”, czyli pacjent będzie lek odbierał w swojej pobliskiej aptece, natomiast będzie przyjeżdżał na badania kontrolne do ośrodka leczenia biologicznego. I już to zmniejszyłoby wiele obciążeń wynikających z administrowania lekiem.

To jest jedna sprawa. Druga to, że, mimo wszystko chcielibyśmy dla tych pacjentów opieki koordynowanej, kompleksowej. Chcielibyśmy widzieć ich w sieci ośrodków referencyjnych, center of excellence. Tego typu model opieki jest w wielu krajach Europy, w Anglii, w Hiszpanii, we Francji. Wtedy pacjenci są po prostu lepiej prowadzeni, bez względu na to, jakie leki biorą, a lek byłby dostępny w aptece. To byłoby idealne rozwiązanie.

Miałem na myśli realizowanie postulatu, który powstał po badaniu PROFILE, aby pacjent otrzymał intensywne leczenie na bardzo wczesnym etapie. To jest moim zdaniem wykonalne tylko pod warunkiem, że jest szeroki dostęp do tej terapii, czyli łatwość preskrypcji.

To jeszcze nie tak szybko się stanie u nas w Polsce. Do czego nasz system zmierza? Do sieci ośrodków, które jednak zapewniłyby tym pacjentom wszystko, co potrzebne, jeśli są manifestacje skórne, problemy okulistyczne.

To, że leczenie powinno być szerzej udostępnione, szczególnie że niektóre leki już nie są innowacyjne, to się zgadzam, ale też pacjenci powinni być nadzorowani i mieć kompleksową opiekę w ośrodkach przez nas stworzonych.

Nasza idea jest taka, żeby na przykład raz w roku pacjent miał poradę kompleksową, żeby zmobilizować lekarza do zastanowienia się, czy on nie ma niedokrwistości, czy nie bolą go stawy, czy na pewno jest wszystko dobrze.

Nasza idea skupienia tych chorych w ośrodkach referencyjnych może poprawić i wyrównać jakość opieki nad chorymi i zapewnić im łatwiejszy dostęp do specjalistów.

Owszem leki, które nie są nowe, trzeba udostępnić. Przecież lekarz może teraz wypisać steroidy, które są bardziej szkodliwe niż leki biologiczne. Może wypisać azatioprynę.

Ten przykład ze sterydami moim zdaniem jest bardzo trafny. Nowe leki, w tym anty-TNFα mają znacznie od nich lepszy profil bezpieczeństwa.

I one będą upowszechnione, tylko my nie chcielibyśmy pacjenta stracić. Uważamy, że pacjent powinien być kompleksowo obsłużony przez zespół, który ma mieć dostęp do np. psychologa, do dietetyka, do opieki stomijnej itp.

Nasza idea jest taka, aby wyrównać poziom leczenia, a przyszłość będzie taka, że każdy będzie leczył pewnie lekami bezpieczniejszymi i szybciej będzie się je wypisywać, szczególnie, gdy infliksymab kosztuje tyle co antybiotyk lub podobnie.

Tak, właśnie koszt terapii zaczyna być osiągalny nawet dla pacjentów samopłacących i dawne bariery przestają już istnieć.

Nie można limitować leczenia tylko dlatego, że nazywa się biologiczne. Tu się zgadzam, tylko też nie chcielibyśmy pacjentów stracić z oczu, bo większość z naszych chorych choruje ciężko.

Bardzo serdecznie dziękuję za rozmowę.

Rozmawiał redaktor naczelny IBDinFocus.com dr n. med. Krzysztof Wojciechowski

Aby napisać do redakcji, zaloguj się.