Ta obiecująca technologia medyczna, mimo wielu lat badań nie weszła jeszcze do szerszego użycia w IBD. Jej potencjał jest duży. Co nowego?
PUNKT WIDZENIA
- Tak 100%1 głos 100%
- Nie 0%0 głosów
CO WIADOMO – nie udaje się jak dotąd poprawić skuteczności klinicznej leków z tej grupy.
Oligonukleotydy to zazwyczaj krótkie (kilkanaście do 30 nukleotydów) odcinki jedno lub dwuniciowego RNA lub DNA, które podane parenteralnie lub miejscowo wpływają na ekspresję wybranych genów i oddziałują np. na syntezę białek biorących udział w patofizjologii procesów chorobowych [1].
Są jednak podatne na degradowanie przez nukleazy i z trudem przenikają przez błony komórkowe [2].
Pierwszy lek z tej grupy (fomivirsen) został zarejestrowany 1998 r. do podawania dogałkowo w zapaleniu siatkówki w przebiegu zakażenia CMV [3].
W IBD oceniany był alikaforsen, który po niepowodzeniach badań 2 i 3 fazy w chorobie Leśniowskiego-Crohna i we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego o niewielkim (dystalnym) zasięgu zmian obecnie ma status leku sierocego stosowanego we wlewkach w pouchitis [4], [5].
Przykładem innego niepowodzenia jest w tej grupie mongersen.
Badanie 3 fazy mongersenu u chorych z chorobą Leśniowskiego-Crohna zostało przerwane po analizie śródokresowej z powodu braku skuteczności [7].
Obecnie badana jest m.in. możliwość zastosowania DNAzymu, czyli niewystępującej w przyrodzie dużej molekuły, jaką jest jednoniciowy fragment DNA o właściwościach enzymatycznych [8].
Próbuje się wykorzystać ją do zmniejszenia aktywności czynnika transkrypcyjnego GATA3 niezbędnego do dojrzewania limfocytów T [8].
Badanie kliniczne SECURE 2 fazy (NCT02129439) zostało zakończone w 2018 r., ale wyniki jego nie są dotychczas opublikowane.
Oceniana jest też możliwość wpływania na proces włóknienia w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna poprzez miejscowe podanie w iniekcjach STNM01. To syntetyczny dwuniciowy oligonukleotyd RNA skierowany przeciw sulfotranferazie węglowodanowej CHEST15 odpowiedzialnej za siarczanowanie chondroityny, która bierze udział w powstawaniu kolagenu [9].
W pilotowym badaniu fazy 1 z zastosowaniem wzrastających dawek, lek ten był dobrze tolerowany, nie wykrywano go w krążeniu ogólnym, a 7 na 9 chorych leczonych aktywnie po 30 dniach wykazywało poprawę endoskopową (redukcja SES-CD) oraz zmniejszenie nasilenia włóknienia w badaniu mikroskopowym [9].
KONTEKST – idea leczenia poprzez selektywne oddziaływanie na procesy potranslacyjne jest możliwa do zrealizowania.
Niezadowalająca efektywność tych terapii jest obecnym wyzwaniem w pierwszej kolejności dla technologów postaci leku [10].
O zupełnie inaczej i niezwykle ciekawie zaprojektowanym leku z tej grupy piszemy w artykule Odmienność kobitolimodu, czyli…
Referencje:
- Warner K.D. I wsp. Principles for targeting RNA with drug-like small molecules. Nat. Rev. Drug Discov. 2018;17:547–558. doi: 10.1038/nrd.2018.93.
- Sun Y. i wsp. Enhancing the Therapeutic Delivery of Oligonucleotides by Chemical Modification and Nanoparticle Encapsulation. Molecules 2017 Oct 13;22(10):1724. doi: 10.3390/molecules22101724.
- Roehr B. Fomivirsen approved for CMV retinitis. J. Int. Assoc. Physicians AIDS Care, 4: 14–16, 1998.
- https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu309641
- https://www.orpha.net/consor/cgibin/Drugs_Search.php?lng=EN&data_id=64847&search=Drugs_Search_Simple&data_type=Status&Typ=Sub
- Troncone E. i wsp. Transforming growth factor-beta1/Smad7 in intestinal immunity, inflammation, and cancer. Front Immunol. 2018;9:1407. doi:10.3389/fimmu.2018. 01407.
- Sands BE. i wsp. Mongersen (GED-0301) for active Crohn’s disease: results of a phase 3 study. Am J Gastroenterol 2020 May;115(5):738-745. Doi: 10.14309/ajg.000000000000049.
- Popp V. i wsp. Rectal delivery of a DNAzyme that specifically blocks the transcription factor GATA3 and reduces colitis in mice. Gastroenterology. 2017;152(1):176–92 e5. doi:10.1053/j. gastro.2016.09.00
- Suzuki K. i wsp. Phase 1 Clinical Study of siRNA Targeting Carbohydrate Sulphotransferase 15 in Crohn’s Disease Patients with Active Mucosal Lesions. J Crohns Colitis. 2017 Feb;11(2):221-228. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw143.
- Du R. i wsp. Extracellular Vesicles as Delivery Vehicles for Therapeutic Nucleic Acids in Cancer Gene Therapy: Progress and Challenges Pharmaceutics . 2022 Oct 19;14(10):2236. doi: 10.3390/pharmaceutics14102236.
Fotografia: szczurek / Pixabay
Aby napisać do redakcji, zaloguj się.
