Jeśli proponowane kryterium okaże się przydatne, otworzy drogę do wielkiej, wielopłaszczyznowej zmiany. Jej zwiastun znajduje się w wynikach badania CELEST.
CO WIADOMO – potrzebny jest bardziej szczegółowy wgląd w zjawiska, które decydują o odpowiedzi na leczenie. W chwili obecnej w praktyce ocenia się objawy kliniczne, wygojenie błony śluzowej i ustępowanie zmian mikroskopowych, ale wiele wskazuje na to, że jest to kryterium niewystarczające. Postuluje się ocenę odpowiedzi molekularnej.
Zahamowanie ekspresji genów np. białek prozapalnych wiąże się z mniejszą wykrywalnością ich RNA (transkryptom). Tym samym może być elementem oceny molekularnej odpowiedzi na terapię.
Wcześniej wykazano, że upadacytynib, selektywny inhibitor kinazy janusowej JAK1 jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jak i choroby Leśniowskiego-Crohna [1], [2].
CO NOWEGO – w listopadzie 2021 r. w Inflammatory Bowel Diseases opublikowano wyniki części badania CELEST, oceniającego upadacytynib w umiarkowanej do ciężkiej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna.
Zupełną nowością był pierwszorzędowy cel badania. Zidentyfikowanie szlaków w komórce, na które lek ten oddziałuje oraz zidentyfikowanie grup komórek, w których jego efekt przejawia się najbardziej [3].
W tej części projektu oznaczono transkryptom w wycinkach z ileum terminale i z okrężnicy od 74 pacjentów z badania CELEST, oraz od grupy 34 pacjentów leczonych anty-TNFα pobranych przed leczeniem oraz między 12 a tygodniem 16 terapii i od 10 zdrowych ochotników [3].
Upadacytynib wpływał na ekspresję znacznie większej liczby genów w okrężnicy niż w ileum terminale (1156 vs. 76) i tylko na 60 tych samych genów w obu lokalizacjach choroby [3].
Nie wpływał na tkankę nie objętą zapaleniem, co pozwoliło autorom zasugerować “celowane” oddziaływanie w obrębie śluzówkowego kompartymentu jelit.
Zmniejszał nadmierną ekspresję genów m.in. w fibroblastach, co jest przesłanką do badań jego wpływu na procesy włóknienia [3].
KONTEKST – mimo że praca jest bardzo aktualna, autorzy sygnalizują, że szereg oznaczeń gdyby je robić obecnie, mogłoby być jeszcze bardziej szczegółowych, a mianowicie możliwa byłaby ocena transkryptomu w poszczególnych rodzajach komórek (scRNAseq), co w czasie gdy planowali pracę, nie było dla nich osiągalne.
Nie sposób oprzeć się wrażeniu, że zaprezentowana tu – z konieczności tylko częściowo – metoda stanowi zwiastun sposobu, w jaki wkrótce będą oceniane efekty większości, jeśli nie każdej nowoczesnej farmakoterapii.
Wspomniana na wstępie wielopłaszczyznowa zmiana to możliwość tej tak bardzo szczegółowej oceny efektu farmakodynamicznego nie tylko w jednym, ale i w kolejnych punktach na osi czasu oraz – jak czytamy – w tkance objętej zapaleniem jak i niezmienionej, a nawet w poszczególnych rodzajach komórek.
Referencje:
- Sandborn WJ i wsp. Efficacy of Upadacitinib in a Randomized Trial of Patients With Active Ulcerative Colitis Gastroenterology . 2020 Jun;158(8):2139-2149.e14. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.030.
- Sandborn WJ i wsp. Efficacy and Safety of Upadacitinib in a Randomized Trial of Patients With Crohn’s Disease Clinical Trial Gastroenterology 2020 Jun;158(8):2123-2138.e8. doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.047.
- Aguilar D i wsp. Randomized Controlled Trial Substudy of Cell-specific Mechanisms of Janus Kinase 1 Inhibition With Upadacitinib in the Crohn’s Disease Intestinal Mucosa: Analysis From the CELEST Study Inflamm Bowel Dis . 2021 Nov 15;27(12):1999-2009. doi: 10.1093/ibd/izab116.
Fotografia: rottonara – Mario / Pixabay
Aby napisać do redakcji, zaloguj się.
